Larinks kanserleri; baş ve boyun bölgesinde görülen, laringeal hücrelerin anormal çoğalmasıyla karakterize bir hastalık olduğu ve larinks kanserlerinin bu bölgede bulunan yassı epitel hücrelerin farklı derecelerde histolojik olarak farklılaşması ile ortaya çıktığı bilinmektedir (Kaya 2002, Filho 2004, Jaiswal ve ark 2004). Larinks kanserlerinin %98’i yassı epitel karsinoma, %1-2’si ise yassı epitel dışı tümörleri olarak bildirilmektedir (Öktem ve ark 2000, Sasaki ve Jassin 2001, Kaya 2002, Filho 2004, Jaiswal ve ark 2004).

Larinks Kanserinin Yayılması

Larinks kanserlerinin lokalizasyonu anatomik olarak sınıflandırılmaktadır. Supraglottik kanserler
Bu bölge tümörleri başlıca üç alt bölgeye ayrılarak incelenmiştir.
1. Vestibulum kanserleri: En sık görülen larinks kanserleri olup hyoid altı epiglotun larengeal yüzü tümörlerin vestibulum kanserleri olduğu belirtilmiştir.
2. Ventriküler band kanserleri: Tek başına daha nadir olup bu kanserler bandın serbest kenarından doğmuştur.
3. Ventrikül kanserleri: Çok latent seyredip her 3 seviyenin de tutulmasıyla çok geç ortaya çıkmaktadırlar.
Supraglottik kanserlerin en sık görülen yayılma bölgesi preepiglottik alan olup ( bu alana yayılım üç şekilde olmuştur.

1. Epiglottaki deliklerden doğrudan,
2. Epiglot kıkırdağın parçalanmasıyla,
3. Tiroepiglottik ligamentin parçalanmasıyla (Ömür 1992, Licitra ve ark 2003).

Bu kanserler başlıca vokal kord ve ön komisür kanserleri olup bunlardan vokal kord kanserleri iyi prognozlu, ön komisür kanserleri ise kötü prognozlu olduğu bilinmektedir.

1. Vokal kord kanseri: Genellikle serbest kenardan, kimi zaman da alt yüzden başlamıştır. Yayılması ise karşı vokal korda ön komisür üzerinden yüzeysel bir şekilde olduğu belirtilmiştir.

2. Ön komisür kanserleri: Ön komisür ile yüzeysel olarak ön komisüre yayılmış kanserler birbirine karıştırılmaması gerekir. Ön komisür kanserlerinin prognozu kötü olup süratle tiroid kıkırdağa doğru yayılmaktadır (Ömür 1992, Licitra ve ark 2003).

Subglottik kanserler

Bunlar, vokal kordun alt yüzünün kanserleri ile krikoid kıkırdağın iç yüzü kanserlerini oluşturur ve ender görülür. Subglottik bölge yukarıda konus elastikus ile sınırlı olup subglottik tümörlerin %75′i her iki tarafı da tutmaktadır. Olguların %75′inde krikotiroid membran parçalanarak prelarengeal duvar ve tiroid bez invazyona uğramıştır. Krikoid ve tiroid kıkırdağa yayılma oranı %50′nin üzerinde olup aritenoid kıkırdak invazyonundan daha sık görüldüğü belirtilmiştir (Ömür 1992).

Larinks Kanserinin Sınıflandırılması

Larinks kanserinin sınıflandırılmasında TNM (tümör büyüklüğü, nodüler metastaz ve uzak metastaz) sistemi kullanılmaktadır. Bu sınıflamada; bir bölgedeki en küçük tü­mörden başlayıp tümörleri büyüklüklerine göre, T1′den T4′e kadar sınıflanır. Tümörün sa­yısı, büyüklüğü ve yerine göre boyuna metastatik nodüller ‘N’ ile belirlenir ve N0′dan N3′e kadar sınıflanmaktadır. Tümörün uzak metastazları ise son evrelerde ortaya çıkıp ‘M’ ile gösterilmektedir (Ömür 1992, Fleming ve ark 1998, Goldman ve Ausiello 2004).
Tedavi için klinik TNM sınıflandırması çok önemlidir ve TNM sistemi, cerrahların ve onkologların birbirlerini anlayabilmeleri için ortak bir dildir. Günümüzde, çeşitli TNM sistemleri arasında en çok kabul görenleri Amerika’ da ortaya konulan AJC (The American Joint Committee)’nin sistemi ile tüm dünya ülkelerinin ortaklaşa hazırladıkları UJCC (Universal Joint Committe on Cancer)’nin TNM sistemi olduğu belirtilmiştir (Ömür 1992, Fleming ve ark 1998, Goldman ve Ausiello 2004). TNM sisteminin yetersiz yanı sadece anatomik bir sınıflandırma sistemi olmasıdır.

Kanserin en önemli özelliklerinden biri de hücre bölünmesinin artması, apoptozun azalması ve bu hücrelerdeki artmış yaşam süresidir. Ovaryum kanserlerinde de çeşitli genlerin bozukulukları ile hücre ölümünün baskılanması gözlenmektedir

P53; Çoklu fonksiyona sahip bir tümör baskılayıcı gendir. Hücre döngüsünü kontrol eder, gerektiğinde durdurur, tamir mekanizmalarını başlatır ve hücreyi apoptoza yönlendirir. Kanserde p53 geninde mutasyon olmasa bile p53’ün fonksiyonunu değiştirecek durumlar örneğin, p53 bağlayan proteinlerdeki değişiklikler veya ubikutinilasyon ile p53 yıkımının hızlanması gözlenebilir. Ovaryum kanserinde en çok rastlanılan p53 mutasyonu, nokta mutasyonudur. Ancak özel mutasyonlar metastatik fenotipte anahtar rol oynamaktadır. P53 aktivasyonunun engellenmesi hücre döngüsü ve apoptotik hücre ölümü kontrolünün bozulmasına neden olarak erken evre ovaryum kanseri patogenezinde rol oynamaktadır (95).
PI3-kinaz/AKT yolağı; Ovaryum kanserlerinin %30’unda PI3-kinaz/AKT fonksiyonunda artış gözlenmektedir. Bu yolun aktivatörleri apoptozu baskılamaktadır. Bu yol anjiogenezi uyarmakta, invazyonu hızlandırmakta ve kemoterapiye direnci arttırmaktadır.

PTEN; Tümör baskılayıcı bir gen ürünüdür. PIP3’ü defosforile eder PIP2’ye çevirir ve apoptozu ilerletir. PTEN mutasyonlarına sıklıkla endometrioid ovaryum kanserlerinde rastlanır. Ovaryum kanserinin erken basamaklarında gerçekleşebilir.

NFkB; Transkripsiyon faktörüdür. Nukleusa proliferasyonu arttıran ve apoptozu baskılayan sinyaller gönderir. NFkB aktivasyonu, antiapoptotik Bcl-2 ailesi üyelerinin ve IAP’ların ekspresyonunu arttırır. Ovaryum kanserlerinde IAP’ın aşırı ekspresyonu kemoterapiye direnç ile ilişkili bulunmuştur

APOPTOZ

Çok hücreli organizmalarda, her hücre doğar, çoğalır, farklılaşır ve ölür. Bütün bu olaylar doğal bir denge halinde sürer. Doku homeostazisi apoptoz / proliferasyon dengesinin sağlıklı bir şekilde sürdürülmesine bağlıdır. Bu dengenin bozulması birçok önemli hastalığın patogenezinde rol alır. Apoptoz, hücrelerin kendi kendilerini yok ettikleri, genlerle düzenlenen, RNA’ya, protein sentezine ve enerjiye gereksinim duyan, evrimsel olarak korunmuş programlı hücre ölümüdür

Apoptoz terimi (a-po-toe-sis) ilk olarak 1972 yılında Kerr, Wyllie ve Currie tarafından kullanılmıştır. Apoptoz; yunanca kökenli bir kelimedir ve “düşmek, dökülmek” anlamına gelir. Hücrelerin genetik olarak belleklerinde var olan intihar programı çeşitli sinyallerle, patofizyolojik koşullarla ve oksidatif stres gibi uyaranlarla başlamaktadır. Kaspaz olarak adlandırılan sistin proteazlar protein grubunun aktifleştirilmeleri ile hücre ölümü gerçekleştirilir

Sağlıklı dokularda apoptoz, dokulardaki hücre sayısını uygun seviyede tutmakta ve organizmada hasar görmüş veya organizma için tehlikeli olabilecek hücrelerin yok edilmesinde görev alır İnsanlarda her saniye mitoz ile yüz binlerce hücre üretilirken benzer sayıda hücre de apoptoz ile ölmektedir Apoptoz gelişim ve yaşlanma süreçlerinde fizyolojik bir işlem olarak gözlenir. Ayrıca apoptoz, immün reaksiyonlara veya hastalık ya da zararlı ajanlar nedeniyle hasara uğrayan hücrelere karşı da koruyucu bir mekanizmadır
Çok hücreli canlıların normal ve doğru gelişimleri seçilmiş bazı hücrelerin apoptoz ile ölmesine bağlıdır. Örneğin insan embriyosunun el parmakları arasında bulunan zarsı perdeler buradaki hücrelerin apoptoz ile ölmesi sonucu kaybolur Apoptozun çok belirgin morfolojik özellikleri; membran tomurcuklanması, hücre küçülmesi ve kromatin yoğunlaşmasıdır. Kromatinin nükleozomlar arasındaki DNA bölgelerinden kesilmeleri sonucu ortaya çıkan DNA parçaları elektroforez yöntemi ile “DNA merdiven görüntüsü” oluşur.

Apoptozu tetikleyen fizyolojik ve patolojik çeşitli durumlar söz konusudur ancak her hücre benzer uyarılarla ölüme gitmeyebilir. Birtakım uyaranlar bazı hücrelerde apoptozu uyarırken başka tip hücrelerde uyarmayabilir. Bazı uyaranlar ise hücrenin apoptoz yoluyla mı veya nekroz ile mi ölüme gideceğini belirler (30). Büyüme faktörlerinin eksikliği, sitokinler, hücre içi kalsiyum miktarındaki artış, TNF, TGFP, Fas/FasL sistemi, DNA hasarı nedeniyle bir tümör baskılayıcı gen olan p53’ün aktifleşmesi, viral bakteriyal enfeksiyonlar ve glukokortikoidler apoptoz uyaranlarıdır (98). Isı, radyasyon, hipoksi ve sitotoksik antikanser ilaçları düşük dozda apoptozu uyarırken yüksek dozlarda nekroza neden olmaktadırlar. Hücrenin apoptoz mekanizmasını başlatıp başlatmamasını belirleyen temel unsur apoptozu uyaran (proapoptotik) ve apoptozu baskılayan (antiapoptotik) mekanizmalar arasındaki dengedir. Hücrenin DNA’sında meydana gelen mutasyonlar kanser gelişimine neden olabilecekleri için bu hasarlı hücrelerin apoptoz yolu ile öldürülmesi büyük önem taşır

Apoptotik aktivitenin azalması kanser ve otoimmün hastalıklarda gözlenirken kalp krizi, felç ve birtakım nörodejeneratif hastalıklarda apoptozun aşırı artması söz konusudur. Apoptoz onkogenezde önemli rol oynar. Kanser hücrelerinde mitokondriyon yoluna ait apoptotik programda düzensizliklerin daha yaygın olduğu gözlenmiştir. Tümör gelişiminde mutasyonlu hücrelerin ortadan kaldırılamaması; devam eden mutasyonların büyük genomik düzensizliklere neden olmasına, hücre döngüsünde DNA hasarlarının tamir edilemeden kontrol noktalarından geçişine, malign hücrelerin immün efektör hücrelerden kaçışına, radyasyon ve kemoterapiye direnç gelişimine bağlanır.

Jinekolojik maligniteler içinde en yaygın olarak görülen ovaryum kanseridir (20, 85). Etnik faktörlerin ovaryum kanseri insidansına etkisi olduğu gösterilmiştir. Avrupa Birliği’nde Danimarka, Avusturya, İsveç ve İrlanda’da yaygınlığı yüksek, Almanya’da orta, Yunanistan, Portekiz, İspanya ve Fransa’da ise düşüktür. ABD’de beyaz kadınlarda, Afrika kökenli-Amerikalı, Hispanik (Latin Amerika kökenli) ve Asya kökenli-Amerikanlara oranla insidansı daha yüksektir. Genetik ve etnik farklılıklara ek olarak pek çok üreme ve diyet faktörleri, alkol tüketimi, ovaryum kanseri için risk faktörleri arasında yer almaktadır

Hastaların %70’i, FIGO (Uluslar arası Jinekolojik ve Obstetrik Federasyonu) sınıflandırmasına göre ilerlemiş evre olan III ve IV. evrede teşhis edilmektedir. Çünkü uzun süre belirti göstermeyen gizli bir başlangıcı vardır (86). Ovaryum kanserinin biyolojik özelliklerin ve gözlenen genetik değişikliklerin etiyolojisi hala net olarak bilinmemektedir

Ovaryum, farklı embriyolojik kökenli dokuların bir araya gelmesi ile oluşan ve neoplazilere yatkınlığı bulunan bir organdır. Bu farklı dokulardan kaynaklanan tümörler oldukça fazla sayıda ve karmaşıktır. Ovaryumun malign tümörleri aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir;

1. Epitelyal ovaryum tümörleri
2. Germ hücreli tümörler
3. Stromal tümörler
4. Ovaryum sarkomu
5. Ovaryumun metastatik tümörleri Epitelyal tümörler: Tüm ovaryum kanserlerinin %90’ını oluştururlar. Bu kanserler ovaryumun dışını saran germinal hücrelerinden kaynaklanmaktadır Seröz kist adenokarsinom, müsinöz kist adenokarsinom, endometrioid karsinom, farklılaşmamış kökenli karsinom ve berrak hücreli karsinom olarak gruplara ayrılır Tüm epitel kökenli ovaryum tümörlerinin %15’i sınır çizgisinde bulunur yani kanseröz değillerdir ve düşük malignite potansiyelleri bulunmaktadır

Ovaryum Kisti

Germ hücre tümörleri: Tüm ovaryum kanserlerinin %3’ünü oluşturan germ hücre tümörleri ovaryumdaki yumurta hücrelerinden kaynaklanmaktadırlar. Çoğunlukla ergenlikte ve genç bayanlarda gözlenir. Çok hızlı ilerlemesine rağmen tedaviye duyarlıdır. Hastaların yaklaşık %90’ı tedavi edilebilmekte ve fertiliteleri de devam edebilmektedir.

Stromal tümörler: Tüm ovaryum kanserlerinin %6’sını oluşturan bu tümörler bağ dokusundan ve östrojen ile progesteron üreten hücrelerden gelişir. Stromal tümörler yayılmazlar ve prognozları iyidir. Eğer yayılırsa tedavisi diğer türlere göre çok daha zordur

Stromal tümörlerin yarısından fazlası menopoz sonrası dönemde görülür. Teratomalar ve fibromalar selim olanlar, granüloza hücre tümörleri, granüloza teka tümörleri ise habis olanlarıdır

Sınır-çizgi ovaryum tümörleri: Ovaryum tümörlerinin yaklaşık %15’i “sınır çizgi (borderline)” olarak sınıflandırılır. Çünkü mikroskop altındaki görünüşleri habis ile selim arasındadır. Bu tümörler genellikle “düşük malignite potansiyeli olan karsinomlar” olarak nitelendirilirler, nadir olarak metastaz yaparlar ve ölüme sebep olurlar. Sınır çizgi karsinomlar ovaryumdan dışına yayılırsa %10-20 oranında ölümcül olmaktadırlar

Etiyolojisi ve Ovaryum yumurtalık nedir

Ovaryum kanserinin erken tanısında kullanılabilecek bir yöntem henüz bulunamamıştır. Ayrıca hastalığın etiyolojisinin hala çok iyi bilinmemesi etkili bir koruma yönteminin geliştirilmesine de engel olmaktadır

Ovaryum kanserinin çoğunluğunun yüzey epitelinden veya ovulasyon sonrası inklüzyon kistlerinden salınan kemokin veya hormonlara uzun süre maruz kalınması sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Ovaryum kanserlerinin bir kısmının da, tuba uterina tümörlerin ovaryuma metastazı sonucu oluştuğu bilinmektedir. Ovaryum epitelinin malign transformasyonu ile ilgili pek çok hipotez bulunmaktadır. Epitelyal ovaryum kanserinin %90’ında bilinen bir genetik bileşen yok iken, kadınlarda %10 oranında BRCA genlerinden kaynaklanan genetik yatkınlık veya DNA tamir gen mutasyonları rol oynamaktadır (9, 55). Epitelyal ovaryum kanserinde hücre döngüsünü ve proliferasyonu düzenleyen genler, hücre iskeleti ve ilaç direnci ile ilişkili genlerde çeşitli düzensizlikler gözlenmektedir

Bir hipoteze göre çok yüksek sayıda ovulasyon geçiren kadınlarda ovaryum kanseri riski artmaktadır. Ovulasyon gerçekleştiğinde ovaryum yüzey epiteli hasarlanır ve tamir mekanizmaları devreye girer. Bu aşama mutasyon ve malignite riski taşımaktadır. Her ovulasyon sonrası gelişen inflamasyon ve sitokin salınımı genetik hasar ve malign transformasyona neden olabilir. Ayrıca bu hipotez ile ilişkili olarak; çoklu gebelik, laktasyon/emzirme süresinin artması ve oral kontraseptif kullanımı hastalık riskini azaltmaktadır. Ancak bu teori sadece progesteron içeren oral kontraseptiflerin, ovulasyonu baskılayanlar kadar hastalık riskini azaltması ve polikistik ovaryum sendromu bulunan kadınlarda ovulasyon sayısının azalmasına rağmen epitelyal ovaryum kanserinin hala yüksek bir risk taşımasını açıklamakta yetersiz kalmaktadır (

Telomeraz etkinliği

İnsan telomerleri, özgün proteinlere bağlı TTAGGG dizi tekrarlarından oluşan kromozomların ucunda yerleşik, özelleşmiş yapılardır. Normal hücre bölünmesi esnasında telomerlerin kısalması hücrenin deyim yerindeyse “yaşlanmasına” ve sonunda ölmesine kadar giden bir süreci başlatır. Telomerler normal kök hücrelerinde telomeraz adı verilen enzimlerle hayatta kalırlar. Ancak, telomerazın aşırı ifade edilmesi insan hücrelerinin ölümsüz olmasına ve kanser patogenezine yol açar. Telomeraz RNA ve çeşitli proteinlerden (enzimatik) oluşan bir karmaşımdır ve bunun katalitik alt ünitesi olan insan telomeraz ters transkriptaz (hTERT)’ın tümörlerdeki ektopik ifadesi hücresel ölümsüzlük için önemli bir etmendir. Telomeraz etkinliği sayesinde heksamerik tekrarlar yeniden oluşmakta, böylece telomerin kısalması telafi edilebilmekte ve potansiyel olarak “ölümsüz” hücre meydana gelmektedir (19). KHAK’li tümörlerin yaklaşık %100’ünde ve KHDAK’li tümörlerin de %80 ila %85’inde yüksek seviyede telomeraz etkinliği bulunduğu gösterilmiştir. KHDAK’lerindeki ileri evrelerde yüksek telomeraz etkinliği ve kontrolsüz hücre çoğalması olduğu gösterilmiş, Evre I KHDAK’lerinde ise hTERT mRNA’sının aşırı ifade edilmesi kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (89). Capkova ve ark.’nın yaptığı çalışmada, hTERT ifadesinin erke evre akciğer kanserlerinde artmış olduğu gösterilmiştir (90). Telomeraz etkinliği veya ifadesi tümör hücrelerinde olduğu gibi öncül habis hücreleri de tespit etmek için potansiyel bir belirteç olduğundan antitelomeraz ilaçları geliştirilmektedir.

Apoptozdaki başarısızlıklar

Normal hücrelerin aksine, tümör hücreleri programlı hücre ölümü olan apoptozdan kaçmanın yolunu bulmuşlardır. Hücrenin apoptotik özelliğinin kaybolması nedeniyle akciğer kanseri hücreleri kemoterapi ve radyoterapiye dirençli hale gelebilir. Apoptotik sinyal yolağındaki birçok molekül, akciğer kanseri hücrelerinde anormaldir. Bunlardan belki de en çok bilineni p53’tür. Bir diğer antiapoptotik gen olan BCL2’nin KHAK’lerinde (%75 ila %95) ve bazı KHDAK’lerinde (skuamöz hücreli karsinomlarda %25 ila %35 ve adenokarsinomlarda yaklaşık %10) aşırı miktarlarda ifade edildiği görülmüştür. Bundan başka, hücre dışı matris proteinlerinin KHAK’inde hücreleri kemoterapinin neden olduğu apoptoza karşı β1 integrin–uyarımlı tirozin kinaz etkinliği üzerinden koruyabileceği de gösterilmiştir (91). Ayrıca Fas (CD95) ve bunun ligandı olan FasL, apoptotik yolakta önemli bir rol oynar ve akciğer kanserinin patogenezinde de yer alır. Akciğer kanserinde Fas ligandının ifade edildiği ancak almacın ifade edilmediği görülmüştür.

Metastaz ve anjiyogenez

Birincil akciğer kanserlerinde metastazı etkileyen hücre adezyon molekülleri de dahil olmak üzere birçok potansiyel etmen çalışılmıştır. Örneğin, promotörün aşırı metillenmesi nedeniyle E-kaderin’in ifadesinde azalma meydana gelebilir ve tümör farklılaşması, artmış lenf nodu metastazı ve KHDAK’li hastalarda zayıf prognoz ile ilişkilendirilir. Akciğer adenokarsinomu olan hastalarda α3 integrin’in ifadesinin azalmış olması zayıf prognoz ile ilişkilendirilmiştir. CD44 eş yapıları da akciğer kanserinin metastazı ile ilişkilendirilebilir. Matris metalloproteinazlar da stromal bozunmaya yol açarak akciğer kanseri istilasında rol oynamaktadır: KHAK’lerin yaklaşık %50’sinde ve KHDAK’lerin de yaklaşık %65’inde Gelatinaz A’nın ifade edildiği bulunmuştur

Küçük hücreli anaplastik karsinom: KHAK’nin alt grubudur. Histolojik olarak farklılaşmış hücrelerden meydana gelir ve dizilişlerinde ve dağılımlarında bir düzen bulunmaz. Diğer tiplere göre daha habistir. Gelişmelerinin erken dönemlerinden itibaren yakın ve uzak metastazlar yapar. Akciğer kanseri tanısı konulduğu zaman çoğunlukla bu türlü metastazlar meydana gelmiştir. Genellikle epidermoid kanserlere göre daha erken yaşta görülür. Sigara içimi ile artış gösterir.

Her akciğer kanserini belli bir tip içine sokmak mümkün değildir. Örneğin, bir epidermoid kanserde veya adenokanserde farklılaşmamış bir durum bulunabilir. Bazen de bir tümörün değişik yerlerinde bu tiplerden biri daha hakim olarak bulunabilir. Bunlar, akciğer kanserinin yukarıda belirtilen sınıflarına sokulamayan karışık (mikst) tipleridir (20).
Yine akciğer kanserinin bir alt tipi olan Pancoast tümörü (Apeks tümörü) 1924’de Pancoast tarafından tarif edilen ve çok seyrek olarak görülen bir türdür. Tüm akciğer kanserlerinin %1.2-4’ünü teşkil eder. Üst lobların en üst kısımlarından köken alır ve gelişimin erken safhalarından itibaren göğüs duvarına yayılır. Bu nedenle nörolojik belirtiler klinik tablonun en belirgin kısmıdır. Ağrılar genelde omuzda, kol ve ön kolun iç yüzünde daha fazla olmak üzere basit bir nevralji şeklinde başlayıp şiddetini arttırır. Öksürük ve bazen de küçük hemoptiziler haricinde solunum sistemi şikayetleri bulunmaz. Mediastene ve diğer toraks dışı organlara metastaz diğer akciğer kanserlerine oranla çok daha azdır. Tümör erkenden göğüs duvarına atladığı için ameliyatla iyileşme şansı çok azdır. Genelde 12-24 ay içinde ölüm meydana gelir

Akciğer kanseri tiplerinin görülme oranları üzerine verilen rakamlar farklı kaynaklarda değişkenlik gösterir. Bu oran; ülkelere, patologların değerlendirme kriterlerine göre değiştiği gibi nekropsi, cerrahi çıkartma (rezeksiyon) ve endobronşik biyopsi materyallerine göre de değişir. Diğerlerine göre daha fazla ameliyata müsait olan epidermoid kanserlerin cerrahi çıkartım materyallerinde daha yüksek oranda görülmesi doğaldır. Bununla beraber çeşitli istatistiklere göre ortalama değerler şu şekildedir:
Skuamöz hücreli (epidermoid) karsinom: %35-40 Adenokarsinom: %30
Küçük hücreli anaplastik karsinom: %20-30 Büyük hücreli anaplastik karsinom: %5-10 Karışık (mikst) tipler: %3-5

Genomik Kararsızlık ve DNA Tamir Genleri

Akciğer kanser hücreleri yapısal sitogenetik anomalilerden biri olan kromozomal kararsızlık gösterirler. Bu kromozomal kararsızlıklar sonucu resiprokal olmayan translokasyonlar ve delesyonlar meydana gelmekte ve TBGler’i etkilemektedir. Kromozomal değişimlerle alakalı olan genler hızla tanımlansa da, kromozomal kararsızlığa yol açan mekanizmalar hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Polimorfik mikrosatellit tekrar dizilerindeki değişimler ise bir diğer kararsızlık tipi olup, KHAK’lerin %35’inde, KHDAK’nin ise %22’sinde bulunur

Ancak akciğer kanserinde etkilenmiş olan DNA tamir genleri hala tam olarak bilinmemektedir. Altta yatan mekanizmadan bağımsız olarak, balgam ve vücut sıvılarından alınan örneklerden erken teşhis konulmaya çalışılmaktadır. Oksidatif hasar sonucu oluşan 8-Hidroksiguanin DNA’da G:C→T:A değişimine neden olduğundan hücre için mutajenik bir bazdır. 8-okso guanin glikozilaz (OGG1) geni, 8-Hidroksiguanin’i kesip çıkaran bir DNA glikozilaz’ı kodlamaktadır. Düşük OGG etkinliği olan kişilerde akciğer kanseri riskinin çok artmış olduğu görülmüştür (32). Genomunda 8-oksiguanin birikmiş olan Ogg1 knock-out farelerde akciğer adenokarsinomu kendiliğinden oluşmaktadır

DNA Metillenmesi

Birçok genin 5’ ucunun etrafında kümelenmiş olan CpG adacıklarının içindeki sitozin nükleotidlerindeki anormal DNA metilenmesi TBG ifadesi açısından gen mutasyonuna alternatif bir mekanizmadır. p16INK4A ve RASSF1A akciğer kanserinde sıklıkla epigenetik olarak sessizleştirilen TBG’lere örnektir. Akciğer kanserinde, ölüm ilişkili protein kinaz, E-kaderin (CDH1), glutatyon S-transferaz (GSTP1), H-kaderin (CDH13), O6-metilguanin-DNA-metiltransferaz, retinoik asit almacı beta-2 (RAR-β) ve metalloproteinazların doku baskılayıcısı (TIMP) gibi genlerin promotörünün fazla miktarda metillendiği görülmüştür (34). Ayrıca, akciğer adenokarsinom hücrelerinde farklı şekillerde metillenmiş yaklaşık 200 CpG adacığının keşfedilmiş olması epigenetik etkinsizleştirme için hala tanımlanmamış hedef genlerin olduğunu göstermektedir

Vücutlarındaki tümörlerinde aşırı metillenmiş genleri olan hastaların vücut sıvılarında da (serum, bronkoskopik örnekler ve balgam) metillenmiş DNA dizileri tespit edilebilir. Histon asetilsizleştirmesi ise gen ifadesinin eksi yönde düzenlenmesinde yer alan bir diğer epigenetik mekanizmadır. Bu mekanizmayı kullanarak, 5-aza-sitidin (decitabine) ve 5-aza-2’-deoksistidin gibi ajanlarla metillenmeyi farmakolojik olarak geri çevirmek mümkün olabilmektedir. Histonların asetilsizleşmesini baskılayan ajanlar olsun veya olmasın metillenmeyi geri döndürecek ajanlarla yapılan klinik çalışmalar devam etmektedir.
İnsülin benzeri büyüme faktörü-2 geni (IGF-2) ve H19 geni gibi akciğer kanseriyle ilişkili olan genlerde promotörün az metillenmesine bağlı olarak imprinting kaybı meydana gelmekte, bu nedenle de bu genler yeniden ifade edilmeye başlanmaktadır. Ayrıca, sigara içen kişilerde hava yolları epitelinde, etkin H19 allelinin mRNA’sının artı yönde düzenlendiği görülmüş, bu tek allelde meydana gelen artı yöndeki düzenlenmenin sigara dumanına verilen erken bir cevap olduğu, paternal H19 geninde imprinting kaybına yol açtığı düşünülmüştür.

Protoonkogenler ve Büyümenin Uyarılması

Akciğer tümörü hücrelerinde ya da bunlara yakın normal hücrelerde birçok büyüme etmeni ve almaç sisteminin fazla ifade edilmesiyle birlikte otokrin veya parakrin büyümeyi uyaran döngü meydana gelmektedir. Eğer bir tümör hücresi hem büyüme etmeni hem de onun almaçlarını barındırıyorsa, bu hücre “otokrin büyüme döngüsü” olarak adlandırılan kendi kendini uyaran bir büyüme döngüsüne sahip demektir.

Geçtiğimiz yüzyılda nadir görüldüğü bildirilen akciğer kanseri, bu yüzyılın başından itibaren sanayileşmeye paralel olarak artmaya başlamış, son 40-50 sene içerisinde ise belirgin bir artış göstermiştir. Eskiden erkeklerde kansere bağlı ölümlerde mide ilk sıradayken bugün akciğer kanseri ilk sırada yer almaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2001’de tek başına akciğer kanseri 169.500 ölüme sebebiyet vermiştir (1). 2005 yılında American Cancer Society’nin yayınladığı verilere göre akciğer kanseri, erkeklerde 90.490, kadınlarda ise 73.020 kişide olmak üzere toplam 163.510 kişide ölüme neden olmuştur (2). 2008 yılında yine American Cancer Society’nin yayınladığı verilere göre, akciğer kanseri erkeklerde 90.810, kadınlarda ise 71.030 kişide olmak üzere toplamda ise 161.840 kişide ölüme neden olmuştur. Bu oranlar tüm ölüme neden olan kanserler arasında erkeklerde %31, kadınlarda ise %27 ile ilk sırayı almaktadır

Tütün kullanımı

Akciğer kanserinin artışındaki en büyük sebep olarak tütün kullanımı gösterilmektedir. Tütün kullanımının tarihçesi 4000 yıl öncesine kadar uzanmaktadır. Tütün, Yerli Amerikalılar tarafından ilk olarak uyuşturucu amaçlı kullanılmakta iken, 1492 yılından itibaren Amerika’nın Christoph Columbus tarafından keşfiyle tüm kıta genelinde kullanımı yaygınlaşmıştır (4). Günümüzde yetişkinlerin 1/3’ü (1.3 milyar insan) sigara içmektedir. Yılda yaklaşık 6 trilyon sigara içilmekte ve sigaraya başlama yaşı gittikçe küçülmektedir (5, 6). Yılda yaklaşık 5 milyon insan sigara içmeye bağlı rahatsızlıklardan ölmektedir. 2025 yılına gelindiğinde yılda yaklaşık 10 milyon insanın tütün kullanımına bağlı nedenlerden yaşamını yitirmesi, erişkinlerin ise 1/3’ünün sigara içmeye bağlı nedenlerden ölmesi beklenmektedir (6) İlginç bir şekilde, sigara içenlerin %75’i az gelişmiş ve yaşam düzeyi düşük ülkelerde yaşamaktadır (7). Son 30 yıl içinde İngiltere ve Finlandiya gibi bazı Avrupa ülkelerinde ve Amerika Birleşik Devletleri’nde içilen sigara miktarı azalsa da, Çin ve diğer Asya ülkelerinde bu sayı artmaktadır

Akciğer kanserine yakalanma nedenleri arasında tütün kullanımı erkeklerde %90, kadınlarda ise %79 ile ilk sırayı almaktadır (9). Sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında, hayatı boyunca sigara içmiş kişilerde kansere yakalanma riski 20 ila 40 kata kadar artmıştır (10, 11). Sigara içmeyenlerde akciğer kanserine yakalanma oranı ise sadece %2’dir (12). Sigara ve akciğer kanseri arasındaki ilişki skuamöz hücreli ve küçük hücreli olanlarda, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinomlarla olduğundan daha güçlüdür

Akciğer kanserine yakalanma riski günde içilen sigara adedi ve sigara içilen senelerin süresi ile doğru orantılıdır. Bunlardan başka, sigaraya başlama yaşının erkenliği, dumanı akciğerlere derin çekme, sigarayı sonuna kadar içme ve sigarayı ağızda devamlı tutma da hastalığa yakalanma riskini arttırmaktadır. Erkeklerin kadınlara oranla daha fazla sigara içmesi 5-10 kata kadar daha fazla risk oluşturmaktadır. Akciğer kanseri pipo ve puro içenlerde sigara içmeyenlere oranla 5 kat fazla olmakla beraber, bu oran sigara içenlerdekine göre daha azdır

Sigara içmeyenlerin çok küçük bir kısmında bronşlarda epitel metaplazisi bulunurken, sigara içenlerde içilen sigara miktarının adedinin ve sürenin fazla olması ile orantılı olarak epitel metaplazisi ve bazal hücre hiperplazisi bulunur. Bunlar bronş kanserini başlatan bir odak oluşturur. Karsinojene bağlı değişimlerin kırılgan bölgelerde daha çok olduğu ve bu bölgelerdeki genlerin bu tür bir maruziyet nedeniyle değiştiği belirtilmiştir
Sigara dumanındaki nikotin kanserojen olmamasına rağmen bağımlılığa neden olmaktadır. Sigara dumanında bulunan kanserojen maddeler polisiklik hidrokarbonlar ve nitrozamin türevlerdir. Polisiklik hidrokarbonlardan 3-4 benzo[a]piren’in en etkili kanserojen olduğu düşünülmektedir. Bunlardan başka birçok zehirli madde kanserojen etki göstermektedir. Sigara dumanından 4000’den daha fazla kimyasal bileşen elde edilmiş olup, bu maddelerin 60’dan fazlası karsinojendir

Sigara dumanında bulunduğu bilinen karsinojenler, eş karsinojenler ve tümöre neden olan maddeler de akciğer kanserinin esas sebeplerindendir. Sigara dumanı parçacıklı faz (katran) ve gaz faz olmak üzere iki faza ayrılabilmektedir. Her iki tipte çok farklı serbest radikaller ve oksidanlar vardır. Gaz fazı yüksek derişimlerde oksiradikaller ve nitrojen oksitleri (serbest radikaller), özellikle nitrik oksiti içermektedir. Bu fazdaki organik radikaller nitrik oksidin (NO) yavaş oksitlenmesiyle nitrojendiokside (NO2) dönüşür. NO2, organik bileşenlere karşı daha tepkiseldir. Gaz fazdaki radikaller kısa ömürlüdür. Oysa katran fazda oldukça kararlı radikaller yüksek derişimlerde bulunur. Katran radikalleri suda erime özelliğindedir, bu nedenle de akciğerin sıvı yapısında bu uzun ömürlü radikaller bulunmakta ve biyolojik hasar verebilmektedir. Bu radikal sistem yeterince uzun ömürlü olduğu için akciğerin içini kaplayan sıvı boyunca yayılabilir, hücre içi organellere ve DNA’ya ulaşabilir. Katran fazı ayrıca çok miktarda nikotin ve nitrozaminler içerir. Katran fazındaki radikaller aracılığıyla digoksigenin indirgenmesinden süperoksit ve hidrojen peroksit oluşmakta, bunlar da DNA hasarına yol açmaktadırlar (16). Hem katran fazında hem de gaz fazında bulunan bu karsinojen maddelerin laboratuar hayvanlarında yapılan deneylerde akciğer kanserine yol açtığı ispatlanmıştır

Sigara dumanındaki en önemli 3 karsinojen sınıfından biri olan polisiklik aromatik hidrokarbonlardan (benzo[a]piren, nitrozaminler ve aromatik aminler) en çok nitrozaminler, özellikle de 4-(metilnitrozamin)-1-(3-piridil)-1-bütanon (NNK) üzerine odaklanılmaktadır çünkü bunlar özellikle akciğerde adenomlar ve adenokarsinomlar olmak üzere tümör gelişimini tetiklemektedir. DNA üzerine verdikleri hasarlar nedeniyle DNA’da yanlış tıpkıyapımlara ve mutasyonlara yol açmaktadırlar. İçilen sigara miktarı arttıkça akciğer kanserli hastaların bronşiyal dokularındaki hasarlı DNA miktarının da artmış olduğu görülmüştür. Ayrıca her ne kadar nedeni tam olarak bilinmese de kadınların sigara kullanımına bağlı olarak akciğer kanseri olmaya erkeklerden daha yatkın olduğu bulunmuştur

Epidermoid karsinom (skuamöz hücreli karsinom): KHDAK’nin alt grubudur. En sık görülen tipi teşkil eder (%35-40). Erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür. Sigara içilmesine bağlı olarak görülme sıklığı artış gösterir. Diğer tip akciğer kanserlerine göre çoğunlukla büyük bronşlardan köken alır ve daha ileri yaşlarda görülür. Gelişmesi diğer tiplere göre daha yavaştır. Histolojik olarak yassı epitele benzer hücrelerin halkasal dizilimiyle meydana gelir. Bunun için yassı epitel hücreli karsinom da denir. En fazla hiler ve mediastinal lenf bezlerine metastaz yapar. Uzak metastazları diğer tiplere göre daha azdır.

Adenokarsinom: KHDAK’nin alt grubudur. Histolojik bakımdan değişik tipleri olmakla birlikte glandüler yapı oluşumuna meyilli küboidal veya kolumnar hücrelerden meydana gelir. Hava yolları epitelinin müsin salgılayan hücrelerinden veya bronşiyal bezlerden köken alır. Müsin salgılayanı ve salgılamayanı vardır. Kadınlarda ve erkeklerde yaklaşık aynı oranlarda görülür. Tütün tiryakiliği ile ilişkisi azdır. Epidermoid kanserlerden daha çok, anaplastik kanserlerden daha az habistirler. Çevresel yerleşimleri diğer tiplere oranla daha fazladır. Bu nedenle erkenden plevraya atlayarak bir plörezi tablosu ile kendini belli etmesi diğer tip akciğer kanserlerine oranla daha sık görülür. Akciğer kanserinin alt tiplerinden biri olan adenokanserlerin farklılaşmış bir tipini oluşturan bronşiyolo-alveolar kanserlerin çıkış yeri hakkında kesin bir fikir birliği bulunmasa da bunların bronşiyol duvarındaki bazal hücrelerden köken aldığı ve dışarıya doğru ilerleyerek alveolleri bir tabaka halinde kapladığı kabul edilmektedir. Bronşiyolo-alveolar kanserlerin histolojik yapısı adenokarsinomlarınkine benzer. Elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalar bazı lezyonların tip II alveol epiteli hücrelerinden geliştiğini göstermiştir. Hastalığın sıklığı hakkındaki rakamlar farklı olmakla birlikte akciğer kanserlerinin %0.4-5’ini oluştururlar. 40-60 yaşları arasında daha sık görülürler. Erkeklerde kadınlara oranla daha sıktır fakat bu sıklık akciğer kanserinin diğer tiplerindeki kadar belirgin değildir. Bronşiyolo-alveolar kanserlerin biyolojik davranışı değişiklikler gösterir. Tümör katı bir akciğer nodülü şeklinde belirebilir ve yıllar süren yavaş bir gelişme gösterebilir. Tümör, hastalığın henüz bir belirti vermediği erken bir devrede radyolojik bir muayene esnasında ortaya çıkabilir. Belirtiler diğer akciğer kanserlerinden çok da farklı değildir. Öksürük hep vardır, bol ve sulu bir balgam bulunabilir, balgamda çizgi veya balgamla karışık kan şeklinde hemoptizi bulunabilir. Genelde dispne (hava alamamak) vardır ve hastaların çoğu solunum yetmezliğine bağlı olarak ölürler. Tedavisi diğer bronş kanserlerinde olduğu gibidir. Hastalığın henüz yaygın olmadığı nodüler oluşumlarda cerrahi tedavi ile iyileşme sağlanabilir. Radyoterapinin ve seröz ilaçların etkisi yok denecek kadar azdır

Büyük hücreli anaplastik karsinom: KHDAK’ın alt grubudur. Bu tip muhtemelen epidermoid karsinomun anaplastik formudur. Büyük bronşlar yerine küçük bronşlardan köken alması ve erkenden metastaz yapma eğiliminde olması ile epidermoid karsinomdan ayrılır.