Adjuvan tedavi diğer yöntemlerle tedavi olduktan sonra rezidüel hastalıkla ilgili klinik bulgusu olmayan ancak rekürrens riski olan hastalar için gereklidir. T3 MO prostat kanserli hastalar, hem radikal prostatektomi hemde radyoterapi sonrası progresyon riski yüksek olduğundan açıkça potansiyel hedeftir. T2 ve T3 hastalığı birbirinden ayırt etmedeki belirsizliklere bağlı olarak kapsüler tümör penetrasyonu olan hastalar (pT3 hastalık) ve/veya radikal prostatektomi sırasında pozitif cerrahi sınırları olanlar adjuvan tedavi adayı olarak belirlenebilirler

Hormonal tedavinin yan etkileri

Hormonal tedavinin yan etkileri, özellikle uzun hastalığı olan asemptomatik hastalarda, potansiyel yararlarına karşılık dengelenmelidir. Hormonal tedavi altındayken görülen yan etkilerden bazıları, dolaşımdaki testosteron seviyesinin düşmesine ya da testosteron üretiminin azalmasına bağlıdır. Yapılan bir çalışmada libido, potens kaybı ile birlikte olguların % 57’sinde sıcak basmaları % 10.7’sinde aşırı terleme olduğu bildirilmiştir (36). LH-RH agonist tedavisi ilk başlatıldığında lüteinize hormon ve dolayısıyla testosteron düzeylerinde fizyolojik olarak geçici bir yükselme olur. Bu olaya hormonal surge (ani artış ) denir. Genellikle uygulamadan 48 saat sonra ortaya çıkar ve 7-10 günde zirveye ulaşır. Kastre testosteron düzeylerine ise ortalama 28 günde ulaşılır. Bazı hastalarda hormonal surge’e bağlı belirgin testosteron yükselmesi metestatik kemik ağrıları ve üriner obstrüksiyon bulgularında artışa neden olur. Bu klinik tablo tümör flair’i ( alevlenme) olarak bilinir. Biyokimyasal alevlenme kemik ağrılarında kötüleşme gibi semptomlarla birlikte olabilir. Kritik tümör kitlesi olan, marjinal kemik iliği rezervi veya spinal kord kompresyonu semptomları olan hastalarda alevlenme zararlı olabilir ve parapleji gibi acil durumlara yol açabilir. Prostat kanserinin akut alevlenmesine bağlı ölümde tanımlanmıştır. Literatürden toplanılan alevlenmesi olan 765 hasta incelenmiş ve akut alevlenme semptomları nedeniyle 15 hastanın (% 2) öldüğü bildirilmiştir (37). Alevlenmeyi önlemek için tedaviden önce bir süre ve tedaviye başladıktan sonraki birkaç hafta oral antiandroj enler kullanılabilir.

Bazı yan etkiler basitçe doğal olarak oluşacak androjen eşikliği fenomeninin hızlanması olarak anlaşılabilir. Elli yaşından sonra erkeklerde testosteron düzeyi ve biyoyararlanımm da azalma ve SHBG, LH, FSH da ise artma görülür. Andropoz olarak da adlandırılan bu değişiklikler libido ve potenste azalma, anemi, yağ kitlesinde artış, kas kütlesindeki azalmaya bağlı olarak da yorgunluk, güçsüzlük ve osteoporoza neden olur

Libido ve seksüel fonksiyon

Çeşitli çalışmalar yaşa bağlı olarak libido ve potensin azaldığını göstermiştir. Karşılaştırmalı çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, birlikte prostat kanseri varlığı potens oranlarında daha da düşmeye neden olmaktadır. Yapılan bir çalışmada tedavi almayan prostat kanserli 342 erkek benzer yaş grubundaki prostat kanseri olmayan 314 erkek ile karşılaştırılmış, kanserli hastalarda libido ve erektil fonksiyon kaybı % 75-90, kanseri olmayan grupta % 55-77 olarak bulunmuştur (39). Asemptomatik metastatik prostat kanserli ve antiandrojenle monoterapi alan erkeklerde yapılan randomize bir çalışmada seksüel fonksiyonlar araştırılmış, incelenen 249 erkekten %46.9′u çalışmaya alındıkları anda cinsel aktivitede bulunabilir halde ya da antiandrojen ile tedavi esnasında bu yeteneklerini geri kazandıkları anlaşılmıştır (25). Kastrasyondan sonra bile seksüel fonksiyonların nasıl korunabildiği izah edilememektedir. Yapılan hayvan deneyleri verilerine göre potens ve seksüel davranışların, androjenlerle değil testosteronun östrojene aromatizasyonu ile belirlendiği düşünülmektedir

Osteoporoz

Gittikçe artan sayıdaki veriler osteoporozun bir andropoz fenomeni olduğunu ve kastrasyonla ciddi oranla arttığını göstermektedir. Yapılan bir çalışmada prostat kanseri nedeni ile orşiektomi yapılan erkeklerde kemik mineral dansitesinde belirgin kayıp olduğu gösterilmiştir (43). Ayrıca orşiektomiden sonra prostat kanserli hastalarda spontan osteoporotik kemik fraktür riskinin arttığı belirtilmiştir.

Anemi

Bazı araştırmacılar, hormonal tedavi altındaki prostat kanserli erkeklerde sık görülen solukluğun hemoglobinde düşmeye bağlı olduğunu destekleyen veriler sunmuşlardır. Yapılan bir araştırmada M AB tedavisi alan erkeklerde 1, 2 ve 3. aylarda ve daha sonra belirgin anemi bulunmuştur. Hemoglobindeki düşüklük % 10-25 arasında değişmektedir. Weber ve arkadaşları hormonal tedavi esnasında gelişen aneminin immunoreaktif eritropoetin düşmesi ile ilgili olduğunu ve geri dönebildiğini göstermişlerdir

Obezite vücutta fazla miktarda yağ dokusu olması anlamına gelir ya da en iyi şekilde hayatı tehdit edebilecek düzeyde yağ dokusu olması şeklinde tanımlanabilir. Normal yağ miktarı erkekler için % 18-20 iken kadınlarda % 18-24 arasındadır. Erkeklerde vücut ağırlığının % 20′den fazlasını yağ dokusu oluşturduğunda ve kadınlarda bu oran % 25′den fazla olduğunda obezite var denir. Obeziteyi tahmin etmenin en kolay yolu vücut kitle indeksini (kg/m2) kullanmaktır. Bu değer vücut yağ miktarı ile daha iyi korelasyon gösterir ve Quetelet indeksi olarak ta bilinir. Bireylerin vücut kitle indeksleri 25 kg/m2′ nin altında ise normal, 25 ile 29.9 kg/m2 arasında ise kilolu 30 kg/m2 üzerinde ise obez olarak yorumlanır. Abdominal obezite hipertrigliseridemi, hiperglisemi ve hipertansiyon gibi önemli risk faktörleri ile ilişkilidir. Bu açıklama insülin direnci sendromunu tarif etmektedir. Artmış insülin sekresyonu obezitenin en sık görülen bulgusudur. Bu bazal seviyede ve çok çeşitli insülinojenik ajanlara cevap olarak ortaya çıkar. Obezite ve hiperinsülinemi dereceleri arasında özellikle bazal insülin seviyelerinde korelasyon vardır. İnsüline karşı azalmış hipoglisemik cevap obez hayvanlarda ve insanlarda sık görülür. İnsülin direnci, anormal beta hücresi üretimi, dolaşımdaki insülin antagonistleri varlığı veya dokuların insüline karşı duyarsızlaşması nedeniyle olabilir. Şimdiye kadar anormal adacık hücre ürünleri veya insülin antagonistleri tanımlanmadığından, obezitedeki insülin direncinin primer olarak doku duyarsızlığından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Hedef dokularda insülin etki mekanizmasının ilk basamağı hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanmadır. Obez hayvan ve insanlardan alman hücrelerde insülin reseptörlerinin azalmış olduğu gösterilmiştir. Şüphesiz ki reseptörlerdeki bu azalma insülin direncinde önemli rol oynamaktadır. Obez insanlarda insülin direnci insülin etki mekanizmasındaki reseptör ve reseptör sonrası defektler kombinasyonundan kaynaklanmaktadır. İnsülin direnci sonucunda hiperinsülinemi ile birlikte vücutta glukoz metabolizması, ürik asit metabolizması ve lipid metabolizması ile beraber hemodinanıik değişiklikler oluşur ve bunlara ek insülinin direkt arteriyal dokular üzerine etkisi sonucunda ateroskleroz oluşur.

Yükselen LDL seviyesi ile obezite arasındaki ilişki etkileyici düzeyde değildir. Obezitede total vücut kolesterolü artmal-ctadır. Bu daha çok adipöz dokulardaki fazla koleterol depolanmasından kaynalclanmaktadır. Hipertrigliseridemi obezitede sık görülmektedir ve serum seviyesi ile obezite derecesi arasında korelasyon bulunmaktadır. Trigliseridlerin artması VLDL nin plazmadan uzaklaştırılmasmdaki defektten değil, karaciğerde VLDL üretiminin artmasından kaynaklanmaktadır. Hiperinsülinemi karaciğerde VLDL sentezini ve salınmasını artırmaktadır. Aynı zamanda plazmadaki serbest yağ asitlerinin döngüsü de obezitede artmaktadır. Karaciğer tarafından serbest yağ asitlerinin alınması hepatik trigliserid sentezi için önemli miktarda öncü madde sağlamaktadır. Bundan dolayı obezitedeki hipertrigliseridemi artmış hepatik VLDL sentezine ve kullanılabilir olan serbest yağ asitlerine ikincil olarak gelişmektedir

Genel anlamda tedavi organa lokalize, lokal yayılmış ve metastatik prostat kanserliler olmak üzere üç farklı bölümde ele alınmaktadır.

Organa lokalize (stage Tl ve T2) prostat kanserinde bugünkü tedavi yaklaşımı radikal prostatektomidir. Beklenen yaşam süresi 10 yıldan fazla olan hastalar için düşünülmelidir. Radikal prostatektomi yapılan hastalar üriner inkontinans, impotans gibi komplikasyon riskleri ile karşılaşabilirler. Organa lokalize hastalıkta diğer bir alternatif radyoterapidir. Radyoterapinin 10 yıllık sonuçlan radikal prostatektomi ile mukayese edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte cerrahi tedavi uygulananlarda hastalıksız yaşam süresi radyoterapi alanlara göre daha uzun bulunmuştur. Ancak her iki grubu birbiri ile karşılaştırmak doğru değildir, çünkü evre tayini birinde patolojik diğerinde ise klinik olarak yapılmaktadır.

Prostat tedavi yöntemleri

Lokal yayılmış ( stage T3 ve T4) prostat kanserinin tedavisinde radyoterapi uygulanmaktadır. Cerrahi bu hastalar için uygun değildir. Çünkü bu aşamada lenf noduna yayılım, tümörlü dokunun tamamen çıkarılamaması ve sistemik rekürrenslerle progresyon risklerinin yüksekliği söz konusudur.

Metastatik prostat kanserlerinde ilk tedavi seçeneği hormonal tedavidir. Prostat kanserleri hormona duyarlı ve duyarsız hücrelerden oluşan heterojen bir yapı sergiler. Metastatik prostat kanserinde hormonal tedavi uygulandığında olguların % 40′mda metastazlarda gerileme, %40′mda stabilizasyon geri kalan %20’sinde progresyon görülmektedir. Hormonal tedavi esnasında tedaviye direnç gelişmesi veya hormona duyarsız hücrelerin proliferasyonuna bağlı tedaviye cevap değişebilmektedir. Metastatik prostat kanserlerinde ortalama 18-20 ay sonra hormonal tedaviye direnç geliştiği görülmektedir. Sitotoksik tedavi hormona direçli prostat kanserliler için uygulanmaktadır. Hormonal tedavi esnasında serum testosteron seviyesinin kastrasyonla uyumlu olmasına rağmen, serum PSA seviyesinin üç ardışık ölçümde yükselmesi hormana direçli prostat kanserinin tanımıdır. Sitotoksik tedavinin sonuçları umut kincidir. Sitotoksik etkinin başarılı olamamasının nedenleri prostat kanserinin büyüme hızının yavaşlığı, mitotik indeksin düşüklüğü, kemik iliği tutulumlarında kemoterapinin etkisizliği ve hastalarda ek patolojilerin bulunmasıdır. Palyatif tedaviler hastanın yaşam kalitesini artırmaya yöneliktir. Lokalize kemik ağrılarında lokal radyoterapi uygulanabilir. Obstrüktif üriner semptomlara neden olan metastatik prostat kanserlilerlerde öncelikle hormonal tedavi uygulanır, eğer semptomlar gerilemezse ya da progresyonda minimal invaziv yöntem olarak transüretral rezeksiyon ( TUR ) yapılır.

Endokrin bağımlılık ve bağımsızlık

Klinik açıdan prostat kanserlerinin çoğunluğu en azından başlangıç döneminde endokrin bağımlı tümörlerdir. Hormonal tedavi ile metastatik hastalık semptomları; üreteral obstrüksiyonda gerileme, tümör kitlesinde değerlendirilebilen azalma ve serum belirleyicilerinde ölçülebilir düşme bunun delilleridir. Bin sekiz yüz on sekiz hastanın katıldığı ilk karşılaştınnalı çalışmaların birinde hastalann yaklaşık % 30′ unda kastrasyon ve/veya östrojen tedavisine klinik bulgu yada semptomlarda herhangi bir cevap gözlenmezken, % 70′inde değişik şekilde cevaplar gözlenmiştir. Ancak aynı çalışmada, dört tedavi alt grubundaki metastatik hastalığı olan 263 hasta ve başlangıçta iyi cevap veren hastaların % 79-94′ü çoğu prostat kanserinden olmak üzere 5 yıl içinde ölmüşlerdir (16). Hormonal tedavi ile gözlenen iyileşmenin geçici olduğu daha sonraki her çalışma ile doğrulanmıştır. Klinik gözlemler ve insan prostat kanserini taklit eden deneysel model sistemlerinden elde edilen bulgular, aynı tümör içinde hem hormon bağımlı hem de hormon bağımsız hücre topluluklarının birlikte bulunduğu görüşü ile uygunluk içindedir. Konu ile ilgili bilgilerin artmasına rağmen hormon bağımsız hücre topluluğunun kaynağı henüz kesinleşmemiştir. Hormon bağımsız hale geçişteki ilgili moleküler olaylar incelenmiş (17,18) her ne kadar hormonal tedavi ile metastatik prostat kanseri tanısından sonra 10-15 yıl gibi uzun sağ kalım oranlan bildirilmişse de (19) horaıon bağımsız hücre topluluklarının varlığı nedeni ile endokrin tedaviyle prostat kanserinin yok edilmesi mümkün görülmemektedir.
Androjen kaynaklan ve çekilme mekanizmaları

Erkeklerdeki androjenin başlıca kaynağı testislerde yerleşik Leydig hücreleridir. Testislerden salman dolaşımdaki ana androjen olan testosteronun miktarı yaklaşık 6.6 mg/gün kadar olup erişkinlerde serumda 5.72±1.35 ng/ml seviyesine denk gelir. Kastrasyondan sonra serum testosteronu orijinal değerinin %5-%10′una düşer. Kalan testosteron prostat düzeyinde en potent androjen olan 5 a Dihidrotestosterona metabolize edilen adrenal androjenlerden üretilir. Dihidrotestosteron, tip 1 ve tip 2 5 a redüktaz aracılığıyla testosteronun 5 alfa redüksiyona uğramasından üretilir. Androjenlerin biyolojik aktiviteleri, androjen reseptörüne afmitelerince belirlenir.

Dihidrotestosteronun androjen reseptörüne ilgisi testosteronun yaklaşık yedi katıdır. Adrenal androj enler adrenal koteksdeki zona fasikülata ve zona retikülariste üretilir. Ana adrenal androj enler androstenedion ve dihidroepiandrosterondur. Androj enlerin % 54′ü SHBG’ne % 44′ü albumine bağlanır, % 2’si serbestdir. Albumine bağlı androj enler ile serbest androj enlerin androj enik etkisi vardır. Leydig hücrelerindeki androjen üretimi lüteinizan hormon ve adrenaldeki androjen üretimi adrenokortikotropik hormon aracılığı ile pitüiter kontrol altındadır.

Androj enlerin hedef hücredeki etkileri androjen reseptörü aracılığıyla olur. Steroid androjen reseptör kompleksi belirli DNA bölgelerine bağlanarak translaipsiyonun başlamasına yol açar. Androjen reseptörü molekülünün bağlamna bölgesindeki mutasyonlar transkripsiyonu önleyebilir ve anti hormon etkileri değiştirir. Androj enlerin, androjen reseptörlerine bağlanması antiandroj enler için hedeftir.

Medikal kastrasyon

Prostat kanserinin tedavisinde dolaşımdaki testosteronu kastrasyon düzeylerine indiren birçok mekanizma mevcuttur.

Ostrojenler

Prostatik stromada az miktarda östrojen reseptörlerinin varlığı bilinmektedir. Östrojen reseptörü P’nm in vitro epitelyal hücrelerde gösterildiği gibi başlıca prostat epitelinde ve radikal prostatektomi sonrası prostat kanser dokusunda bulunur (21,22). Mevcut bulgular prostat içindeki östrojen reseptörü P’nm östrojene bağlı olarak gelişen olayların anahtar mediatörü olduğunu göstermektedir, fakat prostat kanseri etyolojisi ve ileri tedavisindeki rolü henüz aydmlatılamamıştır. Ostrojenler hipotalamus-hipofiz feedback aksını inlıibe ederek kastrasyon oluştururlar. Hipofizden lüteinize hormon salmımı durur ve testisten testosteron üretimi kesilir, kastrasyona 2-4 haftada ulaşılır. Günlük 5 mg oral DES orşiektomi ile benzer sağ kalım oranları sağlamasına rağmen kardiyovasküler mortalite oranı artar (23). Dozun 1 mg’a indirilmesi bu riski azaltır fakat testosteron kastre düzeylere inmeyebilir (24).
Steroidal antianrojenler

Steroidal antiandroj enler kompetitif androj en reseptöıii inhibisyonu yanında progestasyonel yapıları nedeniyle hipofizden lüteinize honnon salmımımn inhibisyonuna ve testislerden testosteron üretiminin azalmasına neden olurlar. CPA’nın bariz avantajları oral kullanımı, derhal etki göstermesi ve oral östrojenlerde görülen kardiyovasküler yan etkilerin olmamasıdır. Tavsiye edilen günlük CPA dozu günde iki yada üç kez 100 mg dır. Yan etkileri, ortalama zamanı 8-12 aylık bir aralıkta değişen ve yavaş gelişen libido ve potens kaybıdır. İyi anlaşılamamış nedenlere bağlı olarak hastaların % 20’si potent kalır (25). Erken çalışmalarda ürün bilgilerinde gösterildiği gibi kardiyovasküler toksisitenin tromboembolik mekanizmalara bağlı olduğunu ileri sürülmüştür. Karaciğer fonksiyon testleri anormallikleri sık olmayarak görülür ve her zaman olmasa da genellikle geri dönebilir (26). Sıcak basmaları ve jinekomasti CPA ile nadiren görülür. Günde 50-100 mg lık CPA dozlarının hormonal tedavi veya kastrasyondan sonra sık görülen sıcak basmalarını önlemede etkili olduğunu gösterilmiş ve hormonal tedavi altında iken gelişen alevlenme fenomeninin önlenmesinde etkinliği gösterilmiştir (27).

Saf antiandrojenler

Saf antiandrojenler LH-RH üretimi ve LH yolu ile plazma testosteron düzeylerinin ayarlandığı geri besleme mekanizmaları için kritik önemdeki diensefalonda da androjen reseptörünü bloke ederler. Yapılan bir çalışmada genç gönüllü erkeklerde flutamit tedavisi altında testosteron yükselmesiyle eş zamanlı olarak plazma östradiol düzeyinde de artış olduğu gösterilmiştir (28). Bu testosteronun aromatizasyonuna bağlıdır. Monoterapi olarak saf antiandroj en alan erkeklerin çoğunda östroj en seviyesindeki artış jinekomastiye yol açar. Monoterapi olarak bikalutamid oral yoldan günde 50, 100 ve 150 mg dozlarında çalışılmıştır. Tüm çalışmalarda, metastatik olgularda kastrasyon lehine az fakat istatistiksel olarak anlamlı bir avataj gösterilmiştir (29). Lokal ileri evre hastalıkta kastrasyon ve bikalutamid eşdeğer olabilir.

Makslmai androjen blokajı

Maksimal androjen blokajı testiküler ve adrenal androj enlerin tedavi başlangıcında ve aynı anda ortadan kaldırıldığı metastatik prostat kanserinin ilk başvurulacak hormonal tedavisidir. Çeşitli yollarla maksimal androjen blokajı elde edilebilir. Kastrasyon yada testiküler androjen üretimini yok eden herhangi başka bir tedavi şekli adrenal androj enlerin üretim yerinde ya da hedef hücre düzeyinde ortadan kaldırıldığı bir tedavi şekli ile birleştirilir. En açık örnekler kastrasyon, hormonal tedavi ya da östroj en tedavisini bir antiandroj en ile kombine etmektir.

5 alfa redüktaz; inhibisyonu

Finasterid prostat kanserinde zayıf etkili ancak yan etkileri yönünden iyidir. Yapılan bir çalışmada daha önceden tedavi almamış ve kemik metaztazları olan 106 hasta randomize olarak flutamid yada goserelin ile birlikte finasterid çalışılmıştır. Goserelin artı finasterid, goserelin artı flutamid ve finasterid artı flutamid den oluşan üç çalışma grubu arasında önemi bir fark bulunmamıştır (30). Bir çok hastada libido ve potensin korunduğu gerçeği 5 a redüktaz inhibitörlerinin prostat kanseri tedavisi üzerine çalışmaları cesaretlendirmektedir.

Liiteimizan hormon — salgılatıcı hormon

LH-RH doğal olarak oluşan lineer dekapeptiddir. Anterior hipotalamustan pulsatil olarak salgılanır ve hipofızden sistemik dolaşıma lüteinize hormon salınmasına neden olur. Lüteinize hormon testislerde leydig hücrelerini uyararak testosteron üretimine neden olur. LH-RH’nın keşfi ve ardından sentetik agonistlerin üretilmesi prostat kanserinin hormonal tedavisinde çığır açmıştır. LH-RH agonistleri lüteinize hormon salınımınm hipotalamik regülasyonunu engelleyerek kastrasyona neden olur. LH-RH agonistlerinin hipofizde reseptörleri sürekli ve yüksek dozda uyarmaları “down regülasyona” neden olur. Sonuç olarak lüteinize hormon sekresyonu inhibe olur ve leydig hücrelerinden testosteron üretimi durur (31). Yapılan bir araştırmada LH-RH anoloğu kullanılarak tümör büyümesinde kastrasyonla elde edilene benzer inhibisyon olduğu gösterilmiştir (32).

Hormonal tedavinin zamanlaması

Lokal ileri veya asemptomatik metastatik hastalıkta hormonal tedavinin zamanlamasında süregelen bir tartışma mevcuttur. Yaklaşık otuz yıl önce yapılan ve uzun süre erken-geç tedavi tartışmalarında temel referans olarak kullanılan VACURG çalışmasında orşiektomi veya 1-5 mg/ gün dozunda DES ile hormonal tedavi kullanılmış ve çalışma sonunda erken hormonal tedavinin prostat kanseri progresyonunu geciktirdiği ancak sağ kalım üzerinde etkili olmadığı bulunmuştur. Daha yakın zamanlarda yapılan MRC çalışmasında ise lokal ileri veya asemptomatik metastatik prostat kanserinde erken kastrasyonun (hormonal tedavi veya orşiektomi) TUR gereksinimini, patolojik fraktür oranını, spinal kord kompresyonunu, üreteral obtrüksiyonu ve kemik metastazını geç tedaviye oranla önemi ölçüde azalttığı bulunmuştur (33). Çalışmanın başlamasından 16 yıl sonra verilerin geç analizlerinde erken hormonal tedavinin total sağ kalımda avantaj sağlamadığı ancak kansere spesifik sağ kalım ve kanser komplikasyonları konusunda avantaj lannm devam ettiği belirlenmiştir.

Geç tedavi için seçilen, küratif tedavi için uygun aday olmayan lokal ileri evre yada asemptomatik metastatik hastalarda hormonal tedaviyi başlatmayı zorunlu kılan nedenler arasında, semptomatik metastaz gelişmesi, üreter obstrüksiyonu, spinal kordu tehdit eden yada kompresyon kırığı riski taşıyan vertebral metastaz gelişmesi ve performans durumunda iki puandan daha fazla kötüleşme sayılabilir.

Hormonal tedavi metastatik semptomların palyasyonunda fevkalade etkilidir ve semptomatik bir hastada seçilecek ilk tedavi olmalıdır. Eğer kastrasyon için hormonal tedavi kullanılacaksa flare fenomeni riskini önlemek için ilk dozdan önce bir süre saf antiandrojen kullanılmalıdır. Saf antiandrojenler alevlenme olayını tamamen ortadan kaldırmayabilir. Bu nedenle ciddi semptomatik olgularda patolojik kırık veya spinal kord kompresyonu riski yüksek olgularda en güvenilir yaklaşım ani testosteron düşüşü sağlayacak bir kastrasyon yöntemi seçilmesi ve lokal radyoterapidir (34). Günümüzde hala hormonal tedavinin optimal zamanlamasını kesin olarak söyleyebilmek olası değildir. Bu soruya yanıt verirken üç farklı klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

1) Ölçülemez şüpheli metastaz (RRP sonrası PSA yükselmesi ya da RRP sırasında N+ hastalık varlığı)
2) Asemptomatik lokal ileri yada metastatik hastalık.
3) Semptomatik lokal ileri yada metastatik hastalık.
Semptomatik lokal ileri yada metastatik hastalıkta hiç tereddütsüz erken hormonal tedavi başlanmalıdır.

Daha önceleri üriner sistem taşlarının tedavisinde invaziv yöntemler kullanılırken ilk defa 1980 yılında Chaussy tarafından kullanılan şok dalgaları ile taş kırma (ESWL) tüm dünyada artık ürolitiazis tedavisinde yaygın ve non-invaziv bir yöntem olarak kullanılmaktadır. Etkinliğinin yüksek, komplikasyon ve morbidite oranının düşük olması, şiddetli ve uzun süren yan etkilerinin olmaması, ayrıca günümüzde üçüncü jenerasyon litotriptör modellerinin klinik uygulamaya girmesiyle ayaktan yapılabilmesi sonucu artan başarı oranları ESWL’i ürolitiazis tedavisinde tüm dünya için majör tedavi seçeneği haline getirmiştir

ESWL’nin Tarihçesi, Eswl nedir

Eksrakorporeal şok dalgaları ile üriner sistem taşlarının tedavisi tıp tarihin de gerçekleşen en önemli gelişmelerden biridir. Tedavide kullanılmak üzere şok dalgaları ilk kez 1950 yılında Sovyet Mühendis Yutkin tarafından tanımlanmıştır. 1959 yılında Eisenmenger tarafından ilk fiziksel incelemeler gerçekleştirilmiştir. 1966-69 yılları arasında Dornier’in uzay araştırmaları sırasında bunların odaklanabileceği bulunmuş, ilk hayvan deneyleri yapılmıştır. 1971 de Haussler tarafından üriner taşların ilk invitro destrüksiyonu sağlanmıştır

Bugün kullanılmakta olan klinik ESWL teknolojisi yoğun araştırma ve klinik denemelerin sonucunda ortaya çıkmıştır. Şok dalgaları ile vücut dışından taşların kırılması yöntemi, Alman uçak firması Dornier tarafından 1974-1980 yılları arasında Munich Üniversitesinde yapınla çalışmalar doğrultusunda günümüzdeki kullanıma uygun olarak geliştirilmiştir. Bu medikal uygulamaların temel taşlarını Egbert Schmeidt ve Ferdinand Eisenberg birlikte atmışlardır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar ve sonraki deneme girişimlerini Christian Chaussy gerçekleştirmiştir.

Önce Eisenberg ve sonra Chaussy tarafından 1970’li yılların ikinci yarısında yoğun bir çalışma başlatılmıştır. Odaklanmış şok dalgalarının yeterli taş fragmantasyonu uygulayabileceği ve çevreye zarar vermeksizin biyolojik dokular üzerinden geçebileceğini göstermişlerdir

Hayvan deneylerinin başarıyla tamamlanmasını takiben ilk hasta tedavisi 20 şubat 1980 yılında prototip HM-1 (human machine-1)litotriptör ile başarılmıştır. Bu cihaz ile ilk çalışma Chaussy ve arkadaşları tarafından 206 hasta üzerinde yapılmıştır 1982 yılında A.B.D.’de 1984 yılında da japonyada ESWL ile tedaviye başlanmıştır. Türkiye’de de litotripsi, ülkemizin ürolityaz bakımından insidansı yüksek olması nedeniyle çok gecikmeden 1987 yılından itibaren pek çok merkezde değişik marka ve tipte cihazlarla uygulanmaya başlanmıştır.

ESWL’nin Etki Mekanizması ve taş kırma merkezi

Extra-Corporeal Shock Wave Lithotripsi (ESWL), beden dışındaki bir kaynaktan elde edilen ses dalgalarının, şok dalgaları haline getirilip taşa gönderilerek taşın parçalanması esasına dayanır
Sesin taşlardaki yoğunluk ve hızı dokulardakinden farklıdır. Şok dalgası taş yüzeyine çarptığı zaman taş yüzeyinde kuvvetli bir basınç oluşur. Daha sonra bu basınç dalgası taşın içinde hızlı bir şekilde ilerler ve taşın kenarlarına basınç yapar. Yine bu basınç dalgası ilerlerken taşın yapısındaki tutucu kuvvetleri yener. Taşın parçalanmasında etkili olabilecek bir diğer durum ise, basınç dalgasının taş yüzeyine çarptığı sırada oluşturduğu kavite yapıcı etkidir. Buda taş yüzeyinde erezyon yaparak etkili olur. Vücudun elastisite ve komplians özelliklerinden dolayı vücuda zarar vermeden etkili olabilmektedir

ESWL’nin Fonksiyonel Unsurları

Bir ESWL cihazında bulunan ana sistemler şunlardır: I-Enerji kaynağı (elektrohidrolik, elektromanyetik, piezoelektrik, mikropatlayıcı) 2-Enerjinin iletim sistemi (küvet, su yastığı,gel) 3-Odaklama sistemi (elipsaid, sfenk., disk, akustiklens) 4- Taşı görüntüleme ve lokalizasyon sistemi (floroskopi, ultrason) S-Hasta pozisyonunu ayarlayan masa sistemi

ESWL’nin Endikasyonları

ESWL’nin klinik uygulamaya girmesinden sonra üriner sistem taşlarında tedavi endikasyonları büyük ölçüde değişmiş ve bugün taşların %90’dan fazlası ESWL ile tedavi edilebilir hale gelmiştir. Pelvis renalis içindeki 2 cm’i geçmeyen tek taşlar ESWL için ideal kabul edilmektedirler. Daha büyük ve multipl taşlara da ESWL yapılabilirse de komplikasyon oranı daha fazladır. Hastaya bağlı temel faktörlerin yanında, taşın boyutu, sayısı, kimyasal yapısı, böbrek içindeki yerleşimi üriner sistem anatomiside önem taşımaktadır

ESWL’nin Kontrendikasyonları

Litotripterlerdeki teknik gelişmeler ve endoürolojik girişimlerdeki yenilikler sonucu ESWL kontrendikasyonları azalmıştır. Bugün için kabul edilen mutlak kontrendikasyonlar:
I-Hamilelik
2-Kanama diatezi
3-Kırılacak taşın düşmesine engel olabilecek üriner sistem darlıklarıdır.
Bunların dışında: Böbrek yetmezliği, pacemaker, renal arter kalsifikasyonları ve abdominal aort anevrizması varlığında dikkatli olunmalıdır. Yine aşırı şişman olan veya postür bozukluğu olan kişilerde de uygulama imkanı olmayabilir

ESWL’nin Komplikasyonları

Komplikasyonlar, ESWL tedavisi sırasında, tedaviden hemen sonra veya geç dönemde görülebilmektedir. Bunlar; aritmi (%1) (extrasistol-bazen taşikardi), taş yolu (%5-11), subkapsüller-perirenal hematomlar (%0,66), ciltte peteşi ve ekimoz, hipertansiyon (%8), ağrı (%13-36), ateş (%5-36), hastaneye yatma gereği (%3-8), hematüri, x-ray ile odaklamada radyasyın riski
Bu yan etkilerden beklide en önemlisi olarak düşünülebilecek olan, en çok görülmesi nedeni ile işlem süresince ağrı gelişimidir

ESWL İşlemi ve Ağrı

ESWL yönteminde birinci jenerasyon litotriptörlerin kullanımı sırasında, hemen hemen her hastada lokal anestezi, intravenöz analjezi, sedasyon yada genel anestezi gerektirecek düzeyde ağrı olmuştur. Son yıllarda litotriptörlerdeki değişiklikler hastaların daha az ağrı deneyimlemelerine neden olmakla beraber hala hastaların büyük bir çoğunluğunun ağrı yaşadıkları ve analjeziklere ihtiyaç duydukları saptanmıştır. Literatürde, bu oranın %50’ye yakın olduğu belirtilmektedir

ESWL işlemi sırasında hastalar tanımlanması güç bir duyu şeklinde ağrı tanımlamaktadırlar. ESWL süresince ağrı iki farklı nedenle meydana gelebilir. Birincisi: böbreğe doğru ilerleyen şok dalgalarının cilt ve kaslardan geçerken ciltteki ağrı reseptörleri üzerine yaptığı travma sonucu dış kaynaklı ağrıdır. İkincisi ise; visseral ağrıdır ki etkilenen alanın etrafındaki renal kapsülün gerilmesi ve böbrek içi basıncının katlanarak artması ile oluşan derin organ ağrısıdır. Bunun yanında ESWL süresince taş fragmanlarının hareketi ve şok dalgalarının 12. Kosta üzerinde oluşturduğu etkinin de ağrıya katkıda bulunduğu belirtilmiştir

Bunların dışında ağrıyı etkileyen çeşitli hastaya bağlı ve cevresel faktörlerde göz önünde bulundurulmalıdır Ayrıca hasta ile ilgili faktörlerin dışında, şok dalgasının oluşumu ve fokuslanması, şok dalgasının yapısı ve en yüksek tepe basıncı, odaklanan bölgenin alanı ve şok dalgasının cilde giriş yeri ağrıyı oluşturmaya yardımcı fiziksel faktörlerdir.

ESWL esnasında taşın rahatlıkla kırılabilmesi için hastanın koopere olması ve ağrı hissetmemesi ESWL’nin etkinliğini arttırmada önemlidir. Şimdiye kadar ESWL esnasında ağrının azaltılması için genel anestezi, spinal-epidural anestezi, lokal anestezi-analjezi sağlayan ajanlar, akapunktur, narkotik analjezikler, analjezik antienflamatuarlar, sedatifler ağrı giderme ve ağrı oluşumunu azaltma yöntem ve ilaçları olarak kullanılmıştır

Literatürde de şok dalgaları ile taş kırma işleminde lokal anesteziklerin etkileri iyi olarak bildirilse de hastaların %5-10’unda genel anestezinin gerekli olduğu bildirilmiştir. Birçok merkez, genel anesteziyi yalnızca çocuklarda uygulamaktadır

Bu işlem, genel anestezi veya rejyonel anestezi altında da uygulanabilir. Fakat ayaktan bir işlem olan ESWL için bu iki yöntem de zaman alıcıdır. Aynı zamanda rejyonel anestezi sonrası üriner retansiyon ve nörolojik bloğun uzaması sıktır. İntramüsküler meperidin uzun zamandır analjezik amaçla ESWL sırasında kullanılmaktadır. Fakat bu yöntem ile ek analjezi veya sedasyon uygulamak mümkün değildir. Ayaktan uygulanan prosedürler için iyi bir monitorizasyonla uygulanacak sedasyon hastanın güvenliğini azaltmadan anestezi ve derlenme süresini kısaltmaktadır. Kısa etkili ajanlardan remifentanil bu amaçla kullanılabilen ajanlardır

Opioidler, ESWL işleminde uygun bir analjezik olarak görülmektedir, bununla birlikte ESWL işlemi günübirlik olarak yapıldığı için opioid kullanımı özellikle yüksek dozda kullanımı problemli olabilir. Bu yüzden, opioid kullanımını azaltmak için farklı teknikler denenmelidir.

TENS cilde yerleştirilen elektrotlarla sinirlerin elektriksel olarak uyarıldığı bir methoddur. TENS, kaslarda, kemiklerde ve sinir yapılarında patolojinin neden olduğu akut ve kronik ağrılı durumlarda yaygın olarak kullanılır ve iyi sonuçlar verir

TENS sistemik yan etkileri olmayan non-invaziv, güvenli, basit bir tedavi yöntemidir. TENS kullanımında herhangi bir zorluk yaşanmamaktadır

Reichelt ve arkadaşları ESWL işleminde TENS’in analjezi için etkili bir yöntem olduğunu ve işlem sırasında kolaylıkla kullanılabileceğini ileri sürmüşlerdir