Prostat Kanseri Hormonal Tedavisi

Prostat Kanserinin Hormonal Tedavisi

Endokrin bağımlılık ve bağımsızlık

Klinik açıdan prostat kanserlerinin çoÄŸunluÄŸu en azından baÅŸlangıç döneminde endokrin bağımlı tümörlerdir. Hormonal tedavi ile metastatik hastalık semptomları; üreteral obstrüksiyonda gerileme, tümör kitlesinde deÄŸerlendirilebilen azalma ve serum belirleyicilerinde ölçülebilir düşme bunun delilleridir. Bin sekiz yüz on sekiz hastanın katıldığı ilk karşılaÅŸtınnalı çalışmaların birinde hastalann yaklaşık % 30′ unda kastrasyon ve/veya östrojen tedavisine klinik bulgu yada semptomlarda herhangi bir cevap gözlenmezken, % 70′inde deÄŸiÅŸik ÅŸekilde cevaplar gözlenmiÅŸtir. Ancak aynı çalışmada, dört tedavi alt grubundaki metastatik hastalığı olan 263 hasta ve baÅŸlangıçta iyi cevap veren hastaların % 79-94′ü çoÄŸu prostat kanserinden olmak üzere 5 yıl içinde ölmüşlerdir (16). Hormonal tedavi ile gözlenen iyileÅŸmenin geçici olduÄŸu daha sonraki her çalışma ile doÄŸrulanmıştır. Klinik gözlemler ve insan prostat kanserini taklit eden deneysel model sistemlerinden elde edilen bulgular, aynı tümör içinde hem hormon bağımlı hem de hormon bağımsız hücre topluluklarının birlikte bulunduÄŸu görüşü ile uygunluk içindedir. Konu ile ilgili bilgilerin artmasına raÄŸmen hormon bağımsız hücre topluluÄŸunun kaynağı henüz kesinleÅŸmemiÅŸtir. Hormon bağımsız hale geçiÅŸteki ilgili moleküler olaylar incelenmiÅŸ (17,18) her ne kadar hormonal tedavi ile metastatik prostat kanseri tanısından sonra 10-15 yıl gibi uzun saÄŸ kalım oranlan bildirilmiÅŸse de (19) horaıon bağımsız hücre topluluklarının varlığı nedeni ile endokrin tedaviyle prostat kanserinin yok edilmesi mümkün görülmemektedir.
Androjen kaynaklan ve çekilme mekanizmaları

Erkeklerdeki androjenin baÅŸlıca kaynağı testislerde yerleÅŸik Leydig hücreleridir. Testislerden salman dolaşımdaki ana androjen olan testosteronun miktarı yaklaşık 6.6 mg/gün kadar olup eriÅŸkinlerde serumda 5.72±1.35 ng/ml seviyesine denk gelir. Kastrasyondan sonra serum testosteronu orijinal deÄŸerinin %5-%10′una düşer. Kalan testosteron prostat düzeyinde en potent androjen olan 5 a Dihidrotestosterona metabolize edilen adrenal androjenlerden üretilir. Dihidrotestosteron, tip 1 ve tip 2 5 a redüktaz aracılığıyla testosteronun 5 alfa redüksiyona uÄŸramasından üretilir. Androjenlerin biyolojik aktiviteleri, androjen reseptörüne afmitelerince belirlenir.

Dihidrotestosteronun androjen reseptörüne ilgisi testosteronun yaklaşık yedi katıdır. Adrenal androj enler adrenal koteksdeki zona fasikülata ve zona retikülariste üretilir. Ana adrenal androj enler androstenedion ve dihidroepiandrosterondur. Androj enlerin % 54′ü SHBG’ne % 44′ü albumine baÄŸlanır, % 2′si serbestdir. Albumine baÄŸlı androj enler ile serbest androj enlerin androj enik etkisi vardır. Leydig hücrelerindeki androjen üretimi lüteinizan hormon ve adrenaldeki androjen üretimi adrenokortikotropik hormon aracılığı ile pitüiter kontrol altındadır.

Androj enlerin hedef hücredeki etkileri androjen reseptörü aracılığıyla olur. Steroid androjen reseptör kompleksi belirli DNA bölgelerine bağlanarak translaipsiyonun başlamasına yol açar. Androjen reseptörü molekülünün bağlamna bölgesindeki mutasyonlar transkripsiyonu önleyebilir ve anti hormon etkileri değiştirir. Androj enlerin, androjen reseptörlerine bağlanması antiandroj enler için hedeftir.

Medikal kastrasyon

Prostat kanserinin tedavisinde dolaşımdaki testosteronu kastrasyon düzeylerine indiren birçok mekanizma mevcuttur.

Ostrojenler

Prostatik stromada az miktarda östrojen reseptörlerinin varlığı bilinmektedir. Östrojen reseptörü P’nm in vitro epitelyal hücrelerde gösterildiÄŸi gibi baÅŸlıca prostat epitelinde ve radikal prostatektomi sonrası prostat kanser dokusunda bulunur (21,22). Mevcut bulgular prostat içindeki östrojen reseptörü P’nm östrojene baÄŸlı olarak geliÅŸen olayların anahtar mediatörü olduÄŸunu göstermektedir, fakat prostat kanseri etyolojisi ve ileri tedavisindeki rolü henüz aydmlatılamamıştır. Ostrojenler hipotalamus-hipofiz feedback aksını inlıibe ederek kastrasyon oluÅŸtururlar. Hipofizden lüteinize hormon salmımı durur ve testisten testosteron üretimi kesilir, kastrasyona 2-4 haftada ulaşılır. Günlük 5 mg oral DES orÅŸiektomi ile benzer saÄŸ kalım oranları saÄŸlamasına raÄŸmen kardiyovasküler mortalite oranı artar (23). Dozun 1 mg’a indirilmesi bu riski azaltır fakat testosteron kastre düzeylere inmeyebilir (24).
Steroidal antianrojenler

Steroidal antiandroj enler kompetitif androj en reseptöıii inhibisyonu yanında progestasyonel yapıları nedeniyle hipofizden lüteinize honnon salmımımn inhibisyonuna ve testislerden testosteron üretiminin azalmasına neden olurlar. CPA’nın bariz avantajları oral kullanımı, derhal etki göstermesi ve oral östrojenlerde görülen kardiyovasküler yan etkilerin olmamasıdır. Tavsiye edilen günlük CPA dozu günde iki yada üç kez 100 mg dır. Yan etkileri, ortalama zamanı 8-12 aylık bir aralıkta deÄŸiÅŸen ve yavaÅŸ geliÅŸen libido ve potens kaybıdır. Ä°yi anlaşılamamış nedenlere baÄŸlı olarak hastaların % 20′si potent kalır (25). Erken çalışmalarda ürün bilgilerinde gösterildiÄŸi gibi kardiyovasküler toksisitenin tromboembolik mekanizmalara baÄŸlı olduÄŸunu ileri sürülmüştür. KaraciÄŸer fonksiyon testleri anormallikleri sık olmayarak görülür ve her zaman olmasa da genellikle geri dönebilir (26). Sıcak basmaları ve jinekomasti CPA ile nadiren görülür. Günde 50-100 mg lık CPA dozlarının hormonal tedavi veya kastrasyondan sonra sık görülen sıcak basmalarını önlemede etkili olduÄŸunu gösterilmiÅŸ ve hormonal tedavi altında iken geliÅŸen alevlenme fenomeninin önlenmesinde etkinliÄŸi gösterilmiÅŸtir (27).

Saf antiandrojenler

Saf antiandrojenler LH-RH üretimi ve LH yolu ile plazma testosteron düzeylerinin ayarlandığı geri besleme mekanizmaları için kritik önemdeki diensefalonda da androjen reseptörünü bloke ederler. Yapılan bir çalışmada genç gönüllü erkeklerde flutamit tedavisi altında testosteron yükselmesiyle eş zamanlı olarak plazma östradiol düzeyinde de artış olduğu gösterilmiştir (28). Bu testosteronun aromatizasyonuna bağlıdır. Monoterapi olarak saf antiandroj en alan erkeklerin çoğunda östroj en seviyesindeki artış jinekomastiye yol açar. Monoterapi olarak bikalutamid oral yoldan günde 50, 100 ve 150 mg dozlarında çalışılmıştır. Tüm çalışmalarda, metastatik olgularda kastrasyon lehine az fakat istatistiksel olarak anlamlı bir avataj gösterilmiştir (29). Lokal ileri evre hastalıkta kastrasyon ve bikalutamid eşdeğer olabilir.

Makslmai androjen blokajı

Maksimal androjen blokajı testiküler ve adrenal androj enlerin tedavi başlangıcında ve aynı anda ortadan kaldırıldığı metastatik prostat kanserinin ilk başvurulacak hormonal tedavisidir. Çeşitli yollarla maksimal androjen blokajı elde edilebilir. Kastrasyon yada testiküler androjen üretimini yok eden herhangi başka bir tedavi şekli adrenal androj enlerin üretim yerinde ya da hedef hücre düzeyinde ortadan kaldırıldığı bir tedavi şekli ile birleştirilir. En açık örnekler kastrasyon, hormonal tedavi ya da östroj en tedavisini bir antiandroj en ile kombine etmektir.

5 alfa redüktaz; inhibisyonu

Finasterid prostat kanserinde zayıf etkili ancak yan etkileri yönünden iyidir. Yapılan bir çalışmada daha önceden tedavi almamış ve kemik metaztazları olan 106 hasta randomize olarak flutamid yada goserelin ile birlikte finasterid çalışılmıştır. Goserelin artı finasterid, goserelin artı flutamid ve finasterid artı flutamid den oluşan üç çalışma grubu arasında önemi bir fark bulunmamıştır (30). Bir çok hastada libido ve potensin korunduğu gerçeği 5 a redüktaz inhibitörlerinin prostat kanseri tedavisi üzerine çalışmaları cesaretlendirmektedir.

Liiteimizan hormon — salgılatıcı hormon

LH-RH doÄŸal olarak oluÅŸan lineer dekapeptiddir. Anterior hipotalamustan pulsatil olarak salgılanır ve hipofızden sistemik dolaşıma lüteinize hormon salınmasına neden olur. Lüteinize hormon testislerde leydig hücrelerini uyararak testosteron üretimine neden olur. LH-RH’nın keÅŸfi ve ardından sentetik agonistlerin üretilmesi prostat kanserinin hormonal tedavisinde çığır açmıştır. LH-RH agonistleri lüteinize hormon salınımınm hipotalamik regülasyonunu engelleyerek kastrasyona neden olur. LH-RH agonistlerinin hipofizde reseptörleri sürekli ve yüksek dozda uyarmaları “down regülasyona” neden olur. Sonuç olarak lüteinize hormon sekresyonu inhibe olur ve leydig hücrelerinden testosteron üretimi durur (31). Yapılan bir araÅŸtırmada LH-RH anoloÄŸu kullanılarak tümör büyümesinde kastrasyonla elde edilene benzer inhibisyon olduÄŸu gösterilmiÅŸtir (32).

Hormonal tedavinin zamanlaması

Lokal ileri veya asemptomatik metastatik hastalıkta hormonal tedavinin zamanlamasında süregelen bir tartışma mevcuttur. Yaklaşık otuz yıl önce yapılan ve uzun süre erken-geç tedavi tartışmalarında temel referans olarak kullanılan VACURG çalışmasında orşiektomi veya 1-5 mg/ gün dozunda DES ile hormonal tedavi kullanılmış ve çalışma sonunda erken hormonal tedavinin prostat kanseri progresyonunu geciktirdiği ancak sağ kalım üzerinde etkili olmadığı bulunmuştur. Daha yakın zamanlarda yapılan MRC çalışmasında ise lokal ileri veya asemptomatik metastatik prostat kanserinde erken kastrasyonun (hormonal tedavi veya orşiektomi) TUR gereksinimini, patolojik fraktür oranını, spinal kord kompresyonunu, üreteral obtrüksiyonu ve kemik metastazını geç tedaviye oranla önemi ölçüde azalttığı bulunmuştur (33). Çalışmanın başlamasından 16 yıl sonra verilerin geç analizlerinde erken hormonal tedavinin total sağ kalımda avantaj sağlamadığı ancak kansere spesifik sağ kalım ve kanser komplikasyonları konusunda avantaj lannm devam ettiği belirlenmiştir.

Geç tedavi için seçilen, küratif tedavi için uygun aday olmayan lokal ileri evre yada asemptomatik metastatik hastalarda hormonal tedaviyi başlatmayı zorunlu kılan nedenler arasında, semptomatik metastaz gelişmesi, üreter obstrüksiyonu, spinal kordu tehdit eden yada kompresyon kırığı riski taşıyan vertebral metastaz gelişmesi ve performans durumunda iki puandan daha fazla kötüleşme sayılabilir.

Hormonal tedavi metastatik semptomların palyasyonunda fevkalade etkilidir ve semptomatik bir hastada seçilecek ilk tedavi olmalıdır. Eğer kastrasyon için hormonal tedavi kullanılacaksa flare fenomeni riskini önlemek için ilk dozdan önce bir süre saf antiandrojen kullanılmalıdır. Saf antiandrojenler alevlenme olayını tamamen ortadan kaldırmayabilir. Bu nedenle ciddi semptomatik olgularda patolojik kırık veya spinal kord kompresyonu riski yüksek olgularda en güvenilir yaklaşım ani testosteron düşüşü sağlayacak bir kastrasyon yöntemi seçilmesi ve lokal radyoterapidir (34). Günümüzde hala hormonal tedavinin optimal zamanlamasını kesin olarak söyleyebilmek olası değildir. Bu soruya yanıt verirken üç farklı klinik durum göz önünde bulundurulmalıdır.

1) Ölçülemez şüpheli metastaz (RRP sonrası PSA yükselmesi ya da RRP sırasında N+ hastalık varlığı)
2) Asemptomatik lokal ileri yada metastatik hastalık.
3) Semptomatik lokal ileri yada metastatik hastalık.
Semptomatik lokal ileri yada metastatik hastalıkta hiç tereddütsüz erken hormonal tedavi başlanmalıdır.